新品上市丨常見(jiàn)腫瘤標(biāo)志物及其臨床意義，只看這一篇就夠了！

更新時(shí)間：2023-12-14 | 點(diǎn)擊率：1319

腫瘤標(biāo)志物(Tumormarker, TM) 是指在惡性腫瘤發(fā)生和增殖過(guò)程中，由腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)而合成分泌的，或機(jī)體因腫瘤而異常產(chǎn)生和（或）升高的，反映腫瘤存在和生長(zhǎng)的一類物質(zhì)。自20世紀(jì)60年代，甲胎蛋白(AFP) 及癌胚抗原(CEA) 被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于臨床檢驗(yàn)后，腫瘤標(biāo)志物的概念已被醫(yī)學(xué)界普遍接受，目前已知的腫瘤標(biāo)志物達(dá)上百種，并廣泛應(yīng)用于腫瘤的早期診斷、病情監(jiān)測(cè)、預(yù)后判斷等領(lǐng)域。腫瘤標(biāo)志物對(duì)腫瘤的存在具有重要的提示意義，已逐漸成為腫瘤早期診斷研究的熱點(diǎn)。

在癌癥研究領(lǐng)域內(nèi)，可使用各種免疫測(cè)定技術(shù)檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物。其中，IHC技術(shù)尤其具有優(yōu)勢(shì)，與需要裂解樣本才能分析的方法不同，IHC將腫瘤以及腫瘤微環(huán)境(TME) 可視化，提供空間上的測(cè)量，以幫助確定的治療手段，研究疾病的發(fā)展以及機(jī)制。因此，IHC有望揭示基于腫瘤標(biāo)志物表達(dá)和定位的新見(jiàn)解。

腫瘤標(biāo)志物被用作正常生物過(guò)程以及疾病狀態(tài)的指標(biāo)，但是它們的器官特異性和準(zhǔn)確性又使得這個(gè)問(wèn)題變得復(fù)雜。本文涵蓋了一些最常見(jiàn)的腫瘤類型：乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、卵巢癌及胰腺癌等，以及一系列用于診斷、監(jiān)測(cè)及預(yù)后的新型或已獲批的生物標(biāo)志物，為您的實(shí)驗(yàn)提供幫助，文末還附有Bioss針對(duì)不同腫瘤標(biāo)志物全新推出的即用型IHC KIT 2.0版本供您選擇。

乳腺癌

乳腺癌是指在多種致癌因素的作用下，乳腺上皮（導(dǎo)管或小葉上皮）組織發(fā)生增殖失控而形成的一種惡性腫瘤。根據(jù)侵犯范圍可分為浸潤(rùn)性癌、非浸潤(rùn)性癌和其他罕見(jiàn)癌。根據(jù)癌細(xì)胞的特點(diǎn)又可分為L(zhǎng)uminal型乳腺癌、HER2陽(yáng)性乳腺癌和三陰性乳腺癌。

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在中國(guó)占全身各種惡性腫瘤的7%~10%，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。乳腺癌中99%發(fā)生在女性，男性僅占1%。發(fā)病原因尚不清楚，現(xiàn)有研究表明乳腺癌的演變是一個(gè)多階段、多步驟的過(guò)程。引起乳腺癌發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素有很多，包括激素作用、遺傳因素、輻射、精神因素及不良生活方式等。多種因素的長(zhǎng)期作用導(dǎo)致乳腺上皮細(xì)胞突變、癌變、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。

乳腺癌患者主要表現(xiàn)為乳房腫塊、乳頭和乳暈改變、乳房皮膚改變、腋窩淋巴結(jié)腫大等局部癥狀，晚期癌細(xì)胞可轉(zhuǎn)移到身體其他器官，出現(xiàn)一系列癥狀。乳腺癌通過(guò)血行擴(kuò)散發(fā)生遠(yuǎn)處部位轉(zhuǎn)移的能力較強(qiáng)，出現(xiàn)也較早，可以發(fā)生在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)之前，常見(jiàn)的有肺、骨、肝、胸膜、腦等。

乳腺癌常用腫瘤標(biāo)志物

1.ESR1

內(nèi)分泌治療是ER+復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者優(yōu)先使用的治療手段，但幾乎所有的ER+乳腺癌患者在內(nèi)分泌治療過(guò)程中都會(huì)發(fā)生耐藥現(xiàn)象，耐藥機(jī)制包含雌激素受體α基因(ESR1) 獲得性突變、CDK4/6組成性激活、PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路激活等多種因素。其中，最常見(jiàn)的要數(shù)ESR1基因激活突變。未經(jīng)治療的原發(fā)乳腺癌患者中ESR1突變率僅為3%，而在接受過(guò)芳香酶抑制藥治療的乳腺癌患者中ESR1突變比例大大升高。

ESR1基因最常見(jiàn)的突變位點(diǎn)位于LBD的D538G(36%) 和Y537S(14%)，Y537C、L536H、E380Q等突變位點(diǎn)也被陸續(xù)檢出，明確ESR1突變情況，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)ESR1突變狀態(tài)有助于預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展，為內(nèi)分泌藥物選擇提供參考。

綜合現(xiàn)有證據(jù)，ESR1突變是ER+乳腺癌繼發(fā)性耐藥的重要機(jī)制之一，也是預(yù)后不良的指標(biāo)。作為轉(zhuǎn)移性激素受體陽(yáng)性乳腺癌的新興臨床生物標(biāo)志物，ESR1基因突變狀態(tài)對(duì)指導(dǎo)乳腺癌臨床精準(zhǔn)治療具有重要意義。2023年1月27日，F(xiàn)DA根據(jù)EMERALD研究結(jié)果批準(zhǔn)口服選擇性雌激素受體降解劑(SERD) elacestrant用于既往內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的ER陽(yáng)性、HER2陰性、雌激素受體α基因(ESR1) 突變晚期乳腺癌患者。目前針對(duì)ESR1突變的潛在治療藥物及靶點(diǎn)仍在不斷探索中，如GDC-9545、AZD9496、GDC-0810等口服SERD藥物正在臨床研究及審批中。

2.Cav1

窖蛋白-1(Caveolin-1, Cav1) 是Caveolae（細(xì)胞質(zhì)膜微囊，細(xì)胞膜上的穴樣內(nèi)陷）的主要結(jié)構(gòu)成分和標(biāo)志性結(jié)構(gòu)蛋白，也是質(zhì)膜的重要組成部分，分子量大小為21KD，存在于大多數(shù)類型細(xì)胞的表面，如脂肪細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。Cav1參與各種生物學(xué)過(guò)程，在膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞膜組裝及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等方面起著重要的生理作用，同時(shí)也負(fù)責(zé)調(diào)控乳腺上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。Cav1還在乳腺細(xì)胞增殖，凋亡，自噬，侵襲，遷移和乳腺癌轉(zhuǎn)移的過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，并且參與化療和放療耐性的形成，有流行病學(xué)研究表明間質(zhì)Cav1可能是乳腺癌患者預(yù)后的潛在指標(biāo)。

研究發(fā)現(xiàn)，在正常乳腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞中Cav1具有較高的表達(dá)，而在乳腺癌組織及轉(zhuǎn)化的乳腺上皮細(xì)胞系（如MT-1, MCF-7, ZR-75-1等）中不表達(dá)或低表達(dá)。乳腺癌中CAV1和CAV2的表達(dá)分別為13.4%和5.9%，其表達(dá)與高組織學(xué)分級(jí)、HR受體(ER和PR) 缺失以及基底標(biāo)記物表達(dá)（基底細(xì)胞角蛋白、P63、P-鈣黏蛋白）密切相關(guān)。Cav1調(diào)節(jié)異常與乳腺癌的發(fā)生密切相關(guān)，且Cav1的缺失與乳腺癌的早期復(fù)發(fā)、生存預(yù)后不良及他莫西芬耐藥有關(guān)。

腫瘤Cav1表達(dá)水平可作為評(píng)價(jià)白蛋白紫杉醇(nab-P) 聯(lián)合吉西他濱療效的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，主要原因是Cav1在nab-P轉(zhuǎn)運(yùn)中的作用。nab-P以人血白蛋白作為藥物載體，與細(xì)胞膜上的白蛋白受體gp60結(jié)合，激活Cav1形成的囊泡穿過(guò)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，之后與腫瘤組織中富含半胱氨酸的酸性分泌性蛋白(SPARC) 結(jié)合進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，使紫杉醇在腫瘤組織中累積并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。而在激素受體陽(yáng)性乳腺癌中，Cav1表達(dá)很低，從而影響白蛋白紫杉醇的轉(zhuǎn)運(yùn)，這可能是白蛋白紫杉醇在該人群中療效差強(qiáng)人意的原因之一。

3.GATA3

GATA3屬于鋅指轉(zhuǎn)錄因子GATA家族七個(gè)成員之一，常表達(dá)于管腔細(xì)胞，在維持乳腺管腔細(xì)胞命運(yùn)和促進(jìn)管腔細(xì)胞分化中起重要作用，參與乳腺發(fā)育。GATA3與兩種必需的DNA修復(fù)因子PARP1和BRCA1協(xié)同調(diào)控轉(zhuǎn)錄，在乳腺腫瘤的發(fā)生中發(fā)揮著重要作用。

GATA3在非三陰性的乳腺癌中為90%以上表達(dá)，陽(yáng)性為細(xì)胞核著色而非胞質(zhì)，因此易于判讀。且GATA-3可靠性及敏感性較高，因此該指標(biāo)應(yīng)用最為廣泛，特別是在ER+乳腺癌中被常規(guī)用作乳腺起源的標(biāo)志，表現(xiàn)為彌漫、強(qiáng)陽(yáng)性。同時(shí)GATA3可標(biāo)記淋巴細(xì)胞，可用作GATA3陰性腫瘤時(shí)的內(nèi)對(duì)照。高GATA3表達(dá)是光型乳腺癌的特征，預(yù)示著更好的生存率。然而，GATA3在ER陰性乳腺癌中陽(yáng)性率較低，尤其是三陰性乳腺癌，陽(yáng)性率僅為20%~60%。

此外，GATA3還可表達(dá)于正常大汗腺、涎腺、皮膚鱗狀細(xì)胞、尿路上皮等，因此也是尿路上皮癌中最敏感的標(biāo)記。GATA3可高表達(dá)于涎腺導(dǎo)管癌及膀胱癌等，不同程度表達(dá)于尿路上皮癌、鱗狀細(xì)胞癌、皮膚附件腫瘤、間皮瘤、肺腺癌、胰腺癌及腎細(xì)胞癌等，應(yīng)用時(shí)需要注意密切結(jié)合臨床情況綜合分析。

4.SMMHC

平滑肌肌球蛋白重鏈(Smooth Muscle Myosin Heavy Chain, SMMHC)，平滑肌細(xì)胞具有收縮功能的六聚肌球蛋白的結(jié)構(gòu)成分。表達(dá)肌上皮和血管平滑肌，不表達(dá)乳腺上皮，與肌纖維母細(xì)胞的交叉反應(yīng)較輕。SMMHC敏感性和特異性較高，是乳腺標(biāo)本中的肌上皮細(xì)胞(MEC) 標(biāo)志物之一，用于區(qū)分良性或原位癌與浸潤(rùn)性癌，并有助于評(píng)估硬化性病變。

常用的MEC標(biāo)志物還有p63/p40、CK5/6、鈣蛋白和CD10等，每個(gè)標(biāo)記都有各自的適用范圍、敏感性及特異性，在乳腺病變的診斷中常常使用的是一組肌上皮標(biāo)記物，而不是單個(gè)肌上皮標(biāo)記物。據(jù)《中國(guó)乳腺導(dǎo)管原位癌病理診斷共識(shí)（2022版）》及《免疫組織化學(xué)在乳腺病理中的應(yīng)用共識(shí)（2022版）》所述，在導(dǎo)管內(nèi)增生性病變和乳頭狀腫瘤的鑒別診斷中，推薦選擇性聯(lián)合使用ER、CK5或CK5/6、CK14、CK17、34βE12、P63、SMA、Calponin、SMMHC、AR等標(biāo)志物；在原位癌與浸潤(rùn)癌的鑒別及診斷中，則推薦選擇性使用P63、SMA、MSA、Calponin、SMMHC、CK5、CK14、CK17、34βE12、P-cadherin等標(biāo)志物。

驗(yàn)證數(shù)據(jù)

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